Rimegepant ເປັນຢາຕ້ານຕົວຮັບ CGRP ຊະນິດດຽວໃນໂລກທີ່ນຳໃຊ້ເທັກໂນໂລຢີເມັດທີ່ລະລາຍທາງປາກທີ່ໄດ້ຮັບສິດທິບັດ ແລະ ເປັນຢາຊະນິດທຳອິດໃນໂລກທີ່ສາມາດໃຊ້ໄດ້ທັງສຳລັບການປິ່ນປົວ ແລະ ປ້ອງກັນການເກີດອາການເຈັບຫົວໄມເກຣນສ້ວຍແຫຼມ.
ໃນວັນທີ 27 ກຸມພາ 2020, ອົງການອາຫານແລະຢາຂອງສະຫະລັດ (FDA) ໄດ້ອະນຸມັດການຕະຫຼາດຢາເມັດ remdesivir panicol sulfate ພາຍໃຕ້ຊື່ຍີ່ຫໍ້ Nurtec® ODT.
ມາຮອດປະຈຸບັນ, ເສັ້ນທາງສັງເຄາະຫຼັກໆໄປສູ່ສ່ວນປະກອບຢາທີ່ມີການເຄື່ອນໄຫວ remepiride ແມ່ນສອງເສັ້ນທາງທີ່ເປີດເຜີຍໂດຍຜູ້ຜະລິດຕົ້ນສະບັບ, Bristol-Myers Squibb, ໂດຍໃຊ້ (6S,9R)-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-cycloheptatrienepyridin-5-one (ສານປະກອບ 1) ເປັນວັດສະດຸເລີ່ມຕົ້ນ.
ເສັ້ນທາງທີ 1: Remegapan ຖືກກະກຽມຜ່ານປະຕິກິລິຍາຫົກຂັ້ນຕອນທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບ, ໃນບັນດາສິ່ງອື່ນໆ: ການຫຼຸດຜ່ອນກຸ່ມ ketone ດ້ວຍ sodium borohydride, chlorine ຂອງກຸ່ມ hydroxyl ດ້ວຍ triphenylphosphine ແລະ N-chlorosuccinimide, ການທົດແທນອະຕອມ chlorine ດ້ວຍ sodium azide, desiliconization ດ້ວຍ tetrabutylammonium fluoride, ການເຊື່ອມຕໍ່, ແລະການຫຼຸດຜ່ອນກຸ່ມ azide ດ້ວຍ trimethylphosphine. ເສັ້ນທາງດັ່ງກ່າວແມ່ນສະແດງຢູ່ດ້ານລຸ່ມ (ຮູບທີ 3):
ເສັ້ນທາງທີ 2: ໂດຍໃຊ້ສານປະກອບ 1 ເປັນວັດສະດຸເລີ່ມຕົ້ນ, remepam ຖືກສັງເຄາະອອກເປັນສາມຂັ້ນຕອນ (ປະຕິກິລິຍາຂັ້ນຕອນດຽວຂອງ tetraisopropoxytitanium, alumina, ແລະ palladium ໃສ່ຄາບອນເພື່ອຜະລິດຕົວກາງທີ່ສຳຄັນ 2a, ການຫຼຸດການປ້ອງກັນເພື່ອຜະລິດຕົວກາງທີ່ສຳຄັນ 2b, ແລະການເຊື່ອມຕໍ່). ເສັ້ນທາງດັ່ງລຸ່ມນີ້ (ຮູບທີ 4):
ດັ່ງທີ່ເຫັນໄດ້ຈາກສູດໂຄງສ້າງ, ໂມເລກຸນ Remegapan ສ່ວນປະກອບຢາທີ່ມີການເຄື່ອນໄຫວມີສູນກາງ chiral ສາມແຫ່ງ. ການສ້າງ amine chiral ຢູ່ຕຳແໜ່ງ 5 ຂອງ cycloheptane ເຮັດໃຫ້ເກີດສິ່ງທ້າທາຍທີ່ສຳຄັນຕໍ່ການຂະຫຍາຍການຜະລິດສ່ວນປະກອບຢາທີ່ມີການເຄື່ອນໄຫວ. ການຄົ້ນຄວ້າຕື່ມອີກຈະສຸມໃສ່ການປັບປຸງຂະບວນການສັງເຄາະສຳລັບຕົວກາງທີ່ສຳຄັນ 2a/2b.
ສິດທິບັດ CN114957247A ອະທິບາຍວິທີການກະກຽມຕົວກາງທີ່ສຳຄັນ 2a/2b: ໂດຍໃຊ້ສານປະກອບ 3a ເປັນວັດສະດຸເລີ່ມຕົ້ນ, ປະຕິກິລິຍາເປີດວົງແຫວນແບບສະເຕີຣິໂອເລືອກເກີດຂຶ້ນກັບຕົວເຮັດປະຕິກິລິຍາ Lewis ເພື່ອສ້າງສານປະກອບ 3b, ເຊິ່ງຫຼັງຈາກນັ້ນຜ່ານປະຕິກິລິຍາ Suzuki, ການປ້ອງກັນ silanization, ການທົດແທນ, ແລະ deprotection ເພື່ອໃຫ້ຕົວກາງທີ່ສຳຄັນ 2b ໃນຜົນຜະລິດໂດຍລວມປະມານ 54%. ວິທີການດັ່ງກ່າວແມ່ນສະແດງຢູ່ດ້ານລຸ່ມ (ຮູບທີ 5):
ສິດທິບັດ CN116768938A ອະທິບາຍວິທີການກະກຽມຕົວກາງທີ່ສຳຄັນ 2a: ໂດຍໃຊ້ສານປະກອບຄາບອນນິລ (4a) ເປັນວັດສະດຸເລີ່ມຕົ້ນ, ຕົວກາງ 1 ຖືກກະກຽມໂດຍການລີດຊັນ, ການປົກປ້ອງ TIPS, ແລະປະຕິກິລິຍາກັບ 2,3-difluorobromobenzene. ຕົວກາງ 1 ປະສົບກັບປະຕິກິລິຍາລີດຊັນ-ອາມິເນຊັນທີ່ບໍ່ສະເໝີພາບພາຍໃຕ້ການກະທຳຂອງຕົວເລັ່ງປະຕິກິລິຍາ FeⅡ/EDTA ແລະຈາກນັ້ນຜ່ານການລະລາຍແອມໂມໂນລິສດ້ວຍແອມໂມເນຍໃນນໍ້າ 20% ເພື່ອໃຫ້ໄດ້ຕົວກາງທີ່ສຳຄັນ 2a (ຮູບທີ 6a).
ໃນເອກະສານອື່ນ (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), ວິທີການກະກຽມຕົວກາງທີ່ສຳຄັນ 2b ໄດ້ຖືກອະທິບາຍໄວ້ວ່າ: ໂດຍໃຊ້ສານປະກອບ 2 ເປັນວັດຖຸດິບ, ຕົວກາງທີ່ສຳຄັນ 2b ໄດ້ຮັບຜ່ານການເລັ່ງປະຕິກິລິຍາ AlⅢ/EDTA. ວິທີການດັ່ງກ່າວມີດັ່ງຕໍ່ໄປນີ້ (ຮູບທີ 6b):
ສິດທິບັດ CN116640811A/CN116083385A ອະທິບາຍວິທີການກະກຽມຕົວກາງທີ່ສຳຄັນ 2a/2b: ໂດຍໃຊ້ສານປະກອບ 1/2 ເປັນວັດສະດຸເລີ່ມຕົ້ນ, ຕົວກາງ chiral ທີ່ສຳຄັນ 2a/2b ແມ່ນຜະລິດໂດຍກົງຜ່ານປະຕິກິລິຍາ transaminase ຂັ້ນຕອນດຽວ. ຂະບວນການນີ້ບໍ່ພຽງແຕ່ມີຂັ້ນຕອນສັງເຄາະສັ້ນເທົ່ານັ້ນ ແຕ່ຍັງປັບປຸງການເລືອກ chiral ແລະຜົນຜະລິດຂອງຕົວກາງທີ່ສຳຄັນ 2a/2b ຢ່າງຫຼວງຫຼາຍ. ນອກຈາກນັ້ນ, ວິທີການກະກຽມແມ່ນມີລັກສະນະໂດຍເງື່ອນໄຂປະຕິກິລິຍາທີ່ບໍ່ຮຸນແຮງ ແລະ ການດຳເນີນງານຫຼັງການປຸງແຕ່ງທີ່ປອດໄພ, ເຊິ່ງຕອບສະໜອງຄວາມຕ້ອງການການຜະລິດອຸດສາຫະກຳ (ຮູບທີ 7).
ສານປະກອບ chiral alcohol 4b ເປັນສານຕັ້ງຕົ້ນຂອງ chiral amine ຕົວກາງທີ່ສຳຄັນ 2a/2b. ປະຈຸບັນ, ເສັ້ນທາງສັງເຄາະທີ່ມີຢູ່ສາທາລະນະແບ່ງອອກເປັນສອງປະເພດຄື: ສານເຄມີ ແລະ ສານເຄມີທາງເຄມີ.
ໃນເອກະສານ (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), ບໍລິສັດທີ່ດຳເນີນການສຶກສາຕົ້ນສະບັບໄດ້ອະທິບາຍເສັ້ນທາງເພື່ອສັງເຄາະ 4b ຜ່ານການຫຼຸດຜ່ອນແບບບໍ່ສະເໝີພາບ: ໂດຍໃຊ້ dimethyl 2,3-pyridinedicarboxylate (5a) ເປັນວັດສະດຸເລີ່ມຕົ້ນ, 4a ລະດັບກາງໄດ້ຮັບຜ່ານປະຕິກິລິຍາ cyclization ແລະ decarboxylation ຂອງ Dieckmann, ແລະຫຼັງຈາກນັ້ນສານປະກອບ chiral alcohol ໄດ້ຖືກສັງເຄາະຜ່ານການຫຼຸດຜ່ອນແບບບໍ່ສະເໝີພາບໂດຍໃຊ້ຕົວເລັ່ງໂລຫະ Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ ດ້ວຍການປ່ຽນ 100% ແລະ ee≥99.9% (ຮູບທີ 8).
ໃນເບື້ອງຕົ້ນ, ບໍລິສັດຄົ້ນຄວ້າໄດ້ກ່າວເຖິງໃນສິດທິບັດ CN102066358B ວ່າສານປະກອບ diketone (4a) ໄດ້ຖືກຫຼຸດລົງເປັນ 4b ໂດຍວິທີການທາງເອນໄຊ, ແຕ່ບໍ່ໄດ້ເປີດເຜີຍຂໍ້ມູນສະເພາະກ່ຽວກັບປະຕິກິລິຍາ; ຕໍ່ມາ, ມັນໄດ້ຖືກລາຍງານໃນເອກະສານ (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) ວ່າສານປະກອບ diketone ໄດ້ຖືກຫຼຸດລົງເປັນ 4b ພາຍໃຕ້ການກະຕຸ້ນຂອງ ketone reductase ES-KRED-119 ດ້ວຍຜົນຜະລິດປະຕິກິລິຍາ 81% ແລະຄ່າ ee 99.2% (ຮູບທີ 9).
ketone reductase ES-KRED-119 ທີ່ໃຊ້ໃນວິທີການ enzymatic ຂ້າງເທິງນີ້ໄດ້ຖືກຊື້ມາຈາກ Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical ໄດ້ດັດແປງ enzyme ໃນສິດທິບັດ CN202410502187.9, ແລະຄວາມເຂັ້ມຂຸ້ນຂອງ substrate ສາມາດບັນລຸ 100 g/L.
ການຫຼຸດຜ່ອນແບບບໍ່ສະເໝີພາບຂອງເອນໄຊມ໌ເໝາະສົມກັບຄວາມຕ້ອງການຂອງອຸດສາຫະກຳສຳລັບການສັງເຄາະສານປະກອບເຫຼົ້າ chiral (4b). ການສຶກສາຕໍ່ມາໄດ້ສຸມໃສ່ການປັບປຸງຕົວເລັ່ງປະຕິກິລິຍາ ຫຼື ການກວດຄັດ ແລະ ການເພີ່ມປະສິດທິພາບຂອງ ketone reductases, ເຊິ່ງຈະບໍ່ໄດ້ກ່າວເຖິງລາຍລະອຽດຢູ່ທີ່ນີ້.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN ແລະ ອື່ນໆ. ວິທີການຜະລິດຢາຕ້ານຕົວຮັບ CGRP cycloheptapyridine: ສະຫະລັດອາເມລິກາ 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, ແລະ ອື່ນໆ. ວິທີການສັງເຄາະສຳລັບ rimegepant ແລະ ຕົວກາງຂອງມັນ: ຈີນ, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] ເຫີ ລິງຢຸນ, ເຈີນ ບິນຮຸຍ, ຢູ ຢາງ. ວິທີການກະກຽມຕົວເລັ່ງປະຕິກິລິຍາທາດເຫຼັກ ແລະ ຜະລິດຕະພັນຂັ້ນກາງຂອງຣີເມັກແຊມ: ຈີນ, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. ການສຶກສາເບື້ອງຕົ້ນກ່ຽວກັບເຕັກໂນໂລຊີການສັງເຄາະຂອງ fluorinated chiral moiety ຂອງ CGRP receptor antagonist Remegapan ຜ່ານວິທີການ asymmetric catalytic amination [J]. ອຸດສາຫະກໍາເຄມີ Zhejiang, 2022, 53(8):13-18.
[6] ລາວ Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. ວິທີການກະກຽມ rimexam ປານກາງ: ຈີນ, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, ແລະ ອື່ນໆ. ການສັງເຄາະທີ່ມີປະສິດທິພາບສູງຂອງຕົວກາງໂພລີເມີທີ່ສຳຄັນໂດຍໃຊ້ transaminase ທີ່ຖືກດັດແປງ [J]. ການຄົ້ນຄວ້າ ແລະ ພັດທະນາຂະບວນການອິນຊີ, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, ແລະ ອື່ນໆ. ການສັງເຄາະແບບ enantioselective ຂອງຕົວຕ້ານ CGRP ທີ່ມີປະສິດທິພາບ ແລະ ສາມາດຂະຫຍາຍໄດ້ [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
ຂໍ້ຄວນລະວັງ: ບົດຄວາມນີ້ຖືກສຳເນົາມາຈາກ Yaozhi.com. ຮູບພາບ ແລະ ຂໍ້ຄວາມແມ່ນລິຂະສິດຂອງຜູ້ຂຽນຕົ້ນສະບັບ. ສຳເນົານີ້ແມ່ນເພື່ອຈຸດປະສົງໃຫ້ຂໍ້ມູນເທົ່ານັ້ນ ແລະ ບໍ່ໄດ້ສະທ້ອນເຖິງທັດສະນະຂອງເວທີນີ້. ຖ້າທ່ານມີຄຳຖາມໃດໆກ່ຽວກັບເນື້ອຫາ, ລິຂະສິດ ຫຼື ເລື່ອງອື່ນໆ, ກະລຸນາຝາກຂໍ້ຄວາມໄວ້ໃນເວທີນີ້, ແລະ ພວກເຮົາຈະແກ້ໄຂມັນໄວເທົ່າທີ່ຈະໄວໄດ້.
ລິຂະສິດ © 2009-2026 YAOZH.COM. ສະຫງວນລິຂະສິດທຸກປະການ. ເລກທະບຽນກະຊວງອຸດສາຫະກຳ ແລະ ເຕັກໂນໂລຊີຂໍ້ມູນຂ່າວສານ: ICP10200070-3
ເລກທີ່ໃບອະນຸຍາດສຳລັບການໃຫ້ບໍລິການໂທລະຄົມມະນາຄົມທີ່ມີມູນຄ່າເພີ່ມຜ່ານທາງອິນເຕີເນັດ: YuB2-20120028. ໃບຢັ້ງຢືນຄຸນວຸດທິສຳລັບການສະໜອງຂໍ້ມູນກ່ຽວກັບຜະລິດຕະພັນຢາຜ່ານທາງອິນເຕີເນັດ: (Yu)-Commercial-2021-0017
ເວັບໄຊທ໌ Yaozhi: Yaozhi.com | ຂ່າວ Yaozhi | Yaozhi Lecture Hall | Yaozhi Media | ຂໍ້ມູນ Yaozhi | ຄຸນສົມບັດຂອງບໍລິສັດ | ຕິດຕໍ່ພວກເຮົາ
ລິຂະສິດ © 2009-2026 YAOZH.COM. ສະຫງວນລິຂະສິດທຸກປະການ. ເລກທະບຽນກະຊວງອຸດສາຫະກຳ ແລະ ເຕັກໂນໂລຊີຂໍ້ມູນຂ່າວສານ: ICP10200070-3
ເວລາໂພສ: ມັງກອນ-23-2026